Sport Ernährung Yohimbin, Fettabbau und Alpha2-Rezeptor

Yohimbin, Fettabbau und Alpha2-Rezeptor


Ein Artikel vonMesomorphosis.com
vonElzi Volk



Einleitung
Fettabbau und Diät sind in unserer Gesellschaft zu einer Besessenheit geworden. Analog dazu werden Übergewicht und Fettsucht mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Ansätze für den Fettabbau variieren in Abhängigkeit von genetischen und umweltbedingten Faktoren. Die Regulierung von Energieaufnahme und Energieverbrauch kann hierbei auf unterschiedliche Art und Weise erfolgen. Das autonome Nervensystem trägt zur Erhaltung des Gleichgewichts der Körperfunktionen über das sympathische Nervensystem bei. Dieses System regelt die Bereitstellung und Verwendung von Nährstoffen in vielen Geweben. Aus diesem Grund kann eine Manipulation des sympathischen Nervensystems zur Veränderung der Körpergewebezusammensetzung (Fett/Muskel Verhältnis) beitragen.

Dieser Artikel wird die Rolle des Fettstoffwechsels, des sympathischen Nervensystems und pharmazeutische Ansätze für den Fettabbau näher untersuchen. Die physiologische Rolle des sympathischen Nervensystems (SNS) ist einer der Schwerpunkte vieler Studien, welche sich mit der Regulierung des Körpergewichts und der Körpergewebezusammensetzung befassen. Die wichtigsten Akteure im sympathischen Nervensystem sind die Katecholamine (Gruppenbezeichnung für die aromatischen Amine Noradrenalin, Dopamin und Adrenalin sowie deren Derivate) und die Adrenozeptoren an denen sie wirken. Adrenozeptoren (auch adrenerge Rezeptoren) sind Rezeptoren im sympathisch innervierten Gewebe, die physiologisch durch die natürlichen Überträgerstoffe Adrenalin und Noradrenalin angesprochen werden und somit für die durch Adrenalin und Noradrenalin vermittelten Effekte verantwortlich sind.

Neben Insulin sind die Katecholamine als Hauptregulatoren für den Abbau von Fett in den Körperzellen zuständig, was über die Stimulierung der Adrenozeptoren in der Zellmembran erfolgt. Die Aktivierung dieser Adrenozeptoren bewirkt unterschiedliche Reaktionen in den Zellen, abhängig vom Rezeptor-Typ, Subtyp und Gewebetyp. Die zwei Haupttypen von Adrenozeptoren sind Aplha- und Beta-Adrenozeptoren, welche die Lipolyse stimulieren bzw. hemmen und somit einen Kontrollmechanismus für Fetteinlagerung / Fettfreisetzung in der Fettzelle bereitstellen. Lipolyse: (engl. lipolysis) ist die hydrolyt. Spaltung des Neutralfetts aus dem Fettgewebe durch Triacylglycerolliplasen und Abgabe von Glycerin (Glycerol) und freien Fettsäuren ins Blut.

In den letzten Jahrzehnten sind eine Menge Medikamente auf den Markt gekommen und auch wieder verschwunden, die das sympathische Nervensystem manipulieren um auf diesem Weg das Körperfett zu reduzieren. Bryan Haycock hat auf MesoRx einen interessanten Artikel veröffentlicht, der sich mit der Rolle der Beta-Adrenozeptoren beim Fettabbau und Medikamenten, welche die Lipolyse an den beta-Rezeptoren anregen, befasst (Ephedrine and Beta Adrenergic Receptors).
Unser Artikel untersucht im Gegensatz dazu die Rolle der Alpha-Adrenozeptoren und einen alternativen pharmazeutischen Ansatz für den Fettabbau.

Der erste Teil des Artikels wird sich mit den Adrenozeptoren und ihrer Funktion beschäftigen, um dem Leser die duale adrenergene Regulation der Lipolyse näher zu erklären. Der lipolytische Prozess wurde bereits im oben erwähnten Artikel von Bryan Haycock im Detail beschrieben, aber ich werde den Prozess hier noch einmal für die Leser zusammenfassen, die den erwähnten Artikel nicht gelesen haben. Der zweite Teil des Artikels wird dann die Rolle der Alpha2-Adrenozeptoren im Fettgewebe und anderen Gewebstypen bei der Regulation der Lipolyse näher betrachten. Am Ende des Artikels werden wir dann sehen, wie der Alpha2-Adrenozeptorantagonist Yohimbin für den Fettabbau verwendet werden kann.



Eine genauere Betrachtung der Lipolyse
Körperfett dient im Körper mehreren Zwecken wie der Speicherung und Bereitstellung von Energie, der Isolation gegen Kälte und der mechanischen Unterstützung wie z.B. in Hand- und Fußballen. Der Hauptanteil des menschlichen Fettgewebes ist stoffwechseltechnisch gesehen aktiv, auch wenn einige Fettdepots rein mechanische Funktionen erfüllen und als stoffwechseltechnisch inaktiv angesehen werden können (1). Fettgewebe ist im menschlichen Körper der Hauptenergiespeicher, der bei einem nicht übergewichtigen jungen Erwachsenen 10 - 15 Kilo ausmachen kann. Bei einer Energiemenge von 3500 kcal pro Pfund sind in 15 Kilo ca. 135.000 kcal gespeichert. Adipozyten, auch Fettzellen genannt, regulieren das Energiegleichgewicht im gesamten Organismus indem sie überschüssig zugeführte Energie in Form von Triglyzeriden speichern und gespeicherte Energie freisetzen, falls der Energiebedarf nicht über andere Quellen gestillt werden kann. Jede Fettzelle enthält ungefähr 0.04 - 0.06 ug Fett, welches 90 % des Gewichts des Fettgewebes ausmacht.

Lipolyse ist der Vorgang der Spaltung und der Freisetzung von Triglyzeriden (TGs) in den Fettzellen. Viele unterschiedliche physiologische Faktoren stimulieren oder hemmen die Spaltung von Triglyzeriden in freie Fettsäuren (FFAs) und Glycerin sowie ihre Freisetzung in den Blutkreislauf, um dann von anderen Zellen als Energiequelle benutzt zu werden. Essen, Fasten, Bewegung und Stress haben über Hormone und andere endogene Substanzen (Siehe Tabelle 1) einen deutlichen und schnell einsetzende Einfluss auf die Lipolyse. Auch andere Faktoren wie Diabetes oder Übergewicht werden genau wie auch Alter und Geschlecht mit Veränderungen der Lipolyse in Verbindung gebracht.



Tabelle 1. Einige physiologische Regulatoren der Lipolyse beim Menschen.
Faktor
Wirkung auf die Lipolyse
Regulierende Hormone
Essen
Unterdrücken
Erhöhung des Insulinspiegels
Fasten
Anregen
Erhöhung des Katecholaminspiegels; Absenkung des Insulinspiegels
Sport
Anregen
Erhöhung des Katecholaminspiegels; Absenkung des Insulinspiegels
Alter
zurückgehend
Reduktion der Aktivität des sympathischen Nervensystems und Senkung des Katecholaminspiegels
Geschlecht
variiert
Sexualhormone; unterschiedliche Verteilung der Fettdepots.


Insulin und Katecholamine sind die wichtigsten Hormone bei der Mobilisierung von Körperfett. Insulin ist aufgrund seiner Wirkung auf die Enzyme innerhalb der Fettzelle das wichtigste antilipolytische Hormon (d.h. die Lipolyse hemmend). Insulin ermöglicht unter anderem auch den Eintritt von Glukose in die Zellen. Glukose fungiert als Träger für Glyzerinmoleküle, an die sich Fettsäuren binden und Triglyzeride bilden. Die Katecholamine dienen sowohl der Stimulation als auch der Unterdrückung der Lipolyse. Wie diese duale Funktionalität im Detail aussieht, wird später im Artikel noch näher erläutert, um dem Leser verständlich zu machen, wie die Lipolyse reguliert wird.
Auch Hormone wie Prostaglandine, Adenosin, Wachstumshormone und Cortisol haben einen regulierenden Einfluss. Hormonelle Effekte rühren von im Körper zirkulierenden Hormonen her. Weiterhin gibt es paracrine und autocrine Effekte von Hormonen, die die Zelle selbst oder eine Nachbarzelle ausschüttet (18). (parakrin = Hormonelle Wirkung der von einer Zelle ausgeschütteten Hormone auf eine Nachbarzelle, autokrin = Hormonelle Wirkung der von einer Zelle ausgeschütteten Hormone auf sich selbst). Diese Effekte werden hier, abgesehen von ihrer Rolle bei der katecholaminbedingten Lipolyse, nicht im Detail beschrieben.

Wir müssen uns nun zuerst einmal mit der Biologie der Fettzellen beschäftigen um die Regulierung des Fettabbaus zu verstehen. Lipogenese und Lipolyse kann man auch als Yin und Yang des Fettstoffwechsels ansehen. Lipogenese ist der Prozess der Fetteinlagerung und Lipolyse ist die Aufspaltung und Einleitung von Fetten in den Blutkreislauf. Bryan Haycock hat die verschiedenen Systeme im oben erwähnten Artikel im Detail beschrieben. Um Wiederholungen zu vermeiden, werden diese Systeme hier mit Schwerpunkt auf der adrenergenen Kontrolle durch die Adrenozeptoren beschrieben.



Die Speicherung von Triglyzeriden
Wenn Kohlenhydrate verdaut werden, steigt der Blutzuckerspiegel an, was wiederum eine Ausschüttung von Insulin durch die Bauchspeicheldrüse zur Folge hat. Insulin aktiviert verschiedene Enzyme (Acetyl-CoA Carbcoxylase und Fettsäure Synthase) durch die Einleitung der Phosphorylierung. Dies katalysiert die Bildung von Fettsäuren aus Glucose. Fettsäureaufnahme durch die Fettzellen resultiert aus der Aktivität des Enzyms Lipoprotein Lipase (LPL). Neben anderen Hormonen erhöht Insulin die Synthese und Aktivität der Lipoprotein Lipase, wogegen Katecholamine, Wachstumshormone und Testosteron die Lipoprotein Lipase unterdrücken. Unterschiede in der Lipoprotein Lipase Aktivität sind für die unterschiedliche Fettspeicherung in den verschiedenen Fettdepots des Körpers verantwortlich. Das könnte zum Teil die unterschiedliche Fettverteilung zwischen den zwei Geschlechtern erklären (z.B. Oberkörper vs. Unterkörper, Fettspeicherung in der Bauchhöhle vs. Fettspeicherung im Unterhautgewebe).

Wie schon beschrieben, ermöglicht Insulin den Eintritt von Glukose in die Zellen über die Induktion der Glukose Transportaktivität. Glukose wird dann zu Glyzerin umgewandelt, welches zusammen mit den Fettsäuren in der Zelle als Ausgangsstoff für die Bildung von Triglyzeriden dient. Neben anderen lipogenen Wirkungen regt Insulin die Veresterung innerhalb der Fettzelle an, bei der drei Fettsäureketten an ein Glyzerinmolekül angehängt werden und so ein Triglyzerid bilden. Die Hauptwirkung des Insulins beinhaltet die Dephosphorylierung der hormonsensitive Lipase (HSL), wodurch dieses Enzym deaktiviert wird. Wie im Folgenden beschrieben wird, katalysoert die hormonsensitive Lipase den Vorgang, der zur Triglyzerid-Aufspaltung führt. Aus diesem Grunde wird Insulin auch oft als antilipolytisches Hormon bezeichnet.



Adrenozeptoren und die Lipolyse
Die Lipolyse ist der Vorgang, bei dem Triglyzeridmoleküle in Fettsäuren und Glyzerin aufgespaltet werden. Die beiden Endprodukte gelangen durch passive Diffusion aus der Fettzelle oder werden im Falle der freien Fettsäuren in der Zelle oder in Nachbarzellen wieder zu Triglyzeriden verestert. Diese Produkte zirkulieren im Blutkreislauf und gelangen so zu den verschiedenen Körpergeweben und Organen, wo sie zur Energiegewinnung herangezogen werden. Dieser gesamte Prozess wird durch viele unterschiedliche Faktoren streng reguliert, wobei hier nur die wichtigsten angesprochen werden sollen.

Erinnern wir uns daran, dass die hormonsensitive Lipase für die Lipolyserate innerhalb der Fettzellen das limitierende Enzym ist. Die Aktivität der hormonsensitiven Lipase wird wiederum durch Insulin und Katecholamine reguliert. Die Aktivierung der hormonsensitiven Lipase innerhalb der Zelle wird durch eine Reihe von Stoffwechselprozessen, gesteuert von Hormonen und Rezeptoren, reguliert. Hormone werden von Drüsen oder Nervenzellen ausgeschüttet, zirkulieren dann im Körper und binden sich an Rezeptoren. Dieser Hormon-Rezeptor Komplex initiiert Vorgänge, die in der Zellmembran beginnen, sich ins Zellinnere fortsetzen und in einer physiologischen Reaktion enden, die je nach Rezeptortyp und Subtyp hemmend oder stimulierend sein kann. Dieses System wird auch als das sekundäre Botenstoffsystem bezeichnet. Das Hormon selbst ist der erste Botenstoff, der die Erzeugung eines sekundären Botenstoffes anregt, der im System der Zelle agiert und eine Folge von Ereignissen auslöst, die dann zur eigentlichen Wirkung des Hormons führt. Diese Abfolge von Schritten und Signalen, die den Rezeptor und die Wirkung innerhalb der Zelle verbindet, wird auch Signaltransduktion (= Weitergabe von Signalen) genannt. Wie in den meisten biologischen Systemen kann negative Rückkopplung die Wirkung dieses Zusammenspiels unterdrücken. Um die Komplexität diese Systems ganz zu verstehen, werden wir uns die Abfolge der Vorgänge beginnend bei den Rezeptoren genauer anschauen.

Die physiologische Reaktion auf endogene Substanzen oder pharmazeutische Wirkstoffe beruht auf ihrer Interaktion mit Rezeptoren der Zellen. Wie wir im zweiten Teil sehen werden, agieren Katecholamine und medizinische Wirkstoffe an diesen Rezeptoren und regulieren den Stoffwechsel in Fettzellen und anderen Zellen. Einige Wirkstoffe wie Yohimbin interagieren mit einem spezifischen Rezeptor, um die gewünschte (oder unerwünschte) Wirkung zu erzielen. Schauen wir uns einmal an, was genau passiert, wenn ein Stoff an einen Rezeptor andockt.

Rezeptoren werden nach ihrer Struktur und ihrem Wirkmechanismus klassifiziert. Man unterscheidet hierbei zwischen Rezeptoren, die sich innerhalb der Zelle befinden (intrazelluläre Rezeptoren wie z.B. Steroidrezeptoren) und Rezeptoren, die sich an der Außenseite der Zellmembran befinden und ein extrazelluläres Signal in die Zelle weiterleiten um eine intrazelluläre Reaktion zu erreichen. Die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sind eine große Gruppe von Rezeptoren, die sich an der Zelloberfläche befindet. Der Begriff G-Protein-gekoppelter Rezeptor (kurz GPCR - so benannt nach dem englischsprachigen Begriff "G-Protein Coupled Receptor") wird in der Biologie für Rezeptoren in der Zellmembran verwendet, die Signale über GTP-bindende Proteine (kurz G-Proteine) in das Zellinnere weiterleiten (Signaltransduktion). Die wichtigsten Rezeptoren in der Membran der Fettzellen, die adrenergenen Rezeptoren, auch Adrenozeptoren genannt, gehören zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Ihre wichtigste gemeinsame Eigenschaft ist die lange Polypeptidkette, die siebenfach durch die Zellmembran gewoben ist. Diese Kette ist physikalisch und funktionell mit den G-Proteinen innerhalb der Zelle verbunden.

Die Katecholamine Norepinephrin und Epinephrin dienen als primäre Botenstoffe, die an die Adrenozeptoren andocken und den oben beschriebenen kaskadierenden Vorgang anstoßen. Die Signalweitergabe hängt vom Typ der Adrenozeptoren ab, von denen es zwei Typen gibt: die Alpha- und die Beta-Adrenozeptoren. Diese Haupttypen sind wiederum in weitere Subtypen unterteilt, welche sich durch ihre Struktur, ihre pharmakologische Reaktion und den sekundären Botenstoff unterscheiden. Die Alpha2- und Beta-Adrenozeptoren verwenden den selben sekundären Botenstoff: zyklisches Adenosin Monophosphat (cAMP). Die Alpha1-Adrenozeptoren verwenden dagegen Kalzium oder Phosphatidylinostiol als sekundären Botenstoff und sind für die Lipolyse weniger wichtig.

Die Heterogenität der Adrenozeptoren an der Fettzelle stellt über unterschiedliche Rekrutierung durch die Katecholamine ein duales Kontrollsystem für die Lipolyse zur Verfügung. Dieses basiert auf der relativen Bindungsfähigkeit der Katecholamine an die unterschiedlichen Subtypen. Die Lipolyse wird hauptsächlich durch drei Beta-Adrenozeptoren angeregt: Beta-1, Beta-2 and Beta-3 (entsprechend b 1, b 2, und b 3). Die Stimulierung der Alpha2-Adrenozeptoren (a 2-Adrenozeptor) wirkt antilipolytisch, d.h. ihre Aktivierung unterdrückt die Lipolyse in der Zelle. Um dieses duale Regulierungssystem besser verstehen zu können, betrachten wir als nächstes den durch die Adrenozeptoren der Zellmembran aktivierten kaskadierenden Mechanismus.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wie die Adrenozeptoren sind mit G-Proteinen innerhalb der Zellmembran verbunden. Diese G-Proteine bestehen aus 3 Untereinheiten mit unterschiedlichen Bindungen und unterschiedlichen charakteristischen Wirkungen. Wenn Katecholamine an einen Adrenozeptor der Fettzelle andocken werden, eine oder mehrere G-Protein Untereinheiten aktiviert. Die spezifische Reaktion auf das Hormon wird durch eine der Untereinheiten reguliert, welche mit verschiedenen Steuerungsmolekülen innerhalb der Zelle gekoppelt ist. Diese spezifische Koppelung aktiviert eine Folge von Signalen innerhalb der Zelle, welche schließlich zur eigentlichen physiologischen Reaktion auf das andockende Hormon führt.

Die zwei Gruppen von G-Proteinen, die an der Regulierung der Lipolyse beteiligt sind, sind Gs und Gi. Beta-Adrenozeptoren sind mit der Gs Form der G-Proteine verbunden und aktivieren so die Adenylcyclase (AC), welches das Schlüsselenzym für die cAMP Produktion ist. HSL, das Enzym, welches die Aufspaltung von Triglyzeriden katalysiert, wird durch cAMP reguliert. Somit führt die Aktivierung von AC zur Verstoffwechselung von Triglyzeriden.

So wie die Stimulierung der Beta-Adrenozeptoren als der "Einschalter" für die Lipolyse angesehen werden kann, kann der a 2-Adrenozeptor als der "Ausschalter" angesehen werden. a 2-Adrenozeptoren wurden bisher weniger gut untersucht als die Beta-Adrenozeptoren, es ist jedoch bekannt, dass sie mit der Gruppe der Gi Proteine verbunden sind. Die Aktivierung der a 2-Adrenozeptoren unterdrückt die cAMP Produktion durch Blockierung der Adenylcyclase, wobei der genaue Mechanismus hierfür noch nicht bekannt ist. Es gibt hier mehrere Theorien, wobei die augenblicklich allgemein akzeptierte von einer Loslösung der Untereinheiten des Gi-Proteinkomplexes ausgeht, was eine Signalweiterleitung zur Adenylcyclase behindert (3,4).

Erinnern wir uns daran, dass Triglyzeride im Fettgewebe gespeicherte Energiereserven sind. Katecholamin-Adrenozeptor gesteuerte Stimulierung der Adenylcyclase führt zu einer Erhöhung der cAMP Menge und erhöht somit die Aktivität der cAMP abhängigen ProteinKinase A (PKA). Proteinkinasen sind Enzyme, die den Transfer einer Phosphatgruppe von einem Donor (meist ATP) auf die Seitenketten-Hydroxyl-(OH-)Gruppe einer Aminosäure katalysiert. Kinasen sind daher Phosphoryltransferasen.

PKA aktiviert die hormonsensitive Lipase über Phosphorylierung und die Verlagerung an die Fetttröpfchen von Triglyzeriden. Aktivierte hormonsensitive Lipase spaltet Triglyzeride in Diacylglycerol (DG) und Monoacylglycerol. Die Monoacylglycerol Lipase, welche nicht durch Hormone gesteuert wird, spaltet Diacylglycerol in freie Fettsäuren und Glyzerin auf.

(Lipasen (EC 3.1.1.3) sind Enzyme, die Lipide wie Triglyceride oder Diglyceride zu Glycerin und freien Fettsäuren umwandeln, indem die Esterbindung zwischen Glycerin und Fettsäure katalytisch gespalten wird.)




Das Endprodukt der Aufspaltung eines Triglyzeridmoleküls sind drei Moleküle freier Fettsäuren und ein Glyzerinmolekül. Glyzerin diffundiert passiv durch die Zellwand in die extrazelluläre Flüssigkeit und in den Blutkreislauf. Die drei freien Fettsäuren können nun unterschiedliche Schicksale haben. Ein Teil der Fettsäuren verbleibt in der Zelle und wird erneut zu Triglyzeriden verestert. Die verbleibenden Fettsäuren werden durch Transportproteine (5) durch die Zellwand in die extrazelluläre Flüssigkeit transportiert und gelangen dann in den Blutkreislauf oder werden von Fettzellen in der Umgebung aufgenommen und erneut zu Triglyzeriden verestert. Welches der beiden Schicksale den Fettsäuren blüht, wird durch verschiedene Faktoren bestimmt, die im zweiten Teil des Artikel näher betrachtet werden.

Die Lipolyse wird hauptsächlich durch die Menge von cAMP in der Zelle gesteuert. Auch andere Hormone beeinflussen die Lipolyse auf der Rezeptorebene über verschiedene Enzyme und Cofaktoren, die die cAMP Menge erhöhen oder die Wiederveresterung freier Fettsäuren unterdrücken. Diese Hormone werden in diesem Artikel nicht weiter betrachtet.





Zusammenspiel von b- und a 2-Adrenozeptoren
Eine Untersuchung der Rolle der Adrenozeptoraffinität für die Katecholamine erklärt das Zusammenspiel von Beta- und a 2-Aadrenozeptor bei der Regulierung der Lipolyse. Erinnern wir uns daran, dass die Verteilung der Adrenozeptoren an den Fettzellen unterschiedlich ist. Es sind jeweils a 2-Adrenozeptoren und ihre Subtypen als auch Beta-Adrenozeptoren vorhanden, wobei die Anzahl und Dichte an Rezeptoren der beiden Typen in verschiedenen Fettdepots variiert. Das relative Verhältnis der beiden Adrenozeptortypen bestimmt den Typ des Fettgewebes. Braunes Fettgewebe (BAT), welches der Hauptbereich für die Thermogenese ist, welche die Körpertemperatur reguliert, hat eine höhere Dichte an b 3-Adrenozeptoren als an anderen Beta-Adrenozeptoren. Die b 1- und b 2-Adrenozeptoren werden recht schnell unempfindlich gegen Stimulierung durch Katecholamine, wogegen die b 3-Adrenozeptoren auch bei kontinuierlicher Stimulierung nicht unempfindlicher gegenüber Katecholaminen werden. Auch wenn die Rolle des braunen Fettgewebes für den Stoffwechsel noch umstritten ist, wird vermutet, dass die b 3-Adrenozeptoren unentbehrlich für eine weitere Reaktion auf Katecholamine bei erhöhter oder anhaltender Anregung des sympathischen Nervensystems sind (6).

Die Verteilung der Adrenozeptoren variiert je nach Spezie, Geschlecht und Verteilung des Körperfettes. Mit diesem Thema könnte man leicht einen ganzen Artikel füllen, doch wir werden es hier kurz zusammenfassen. Studien haben gezeigt, dass von allen untersuchten Spezies das menschliche Fettgewebe die höchste Dichte an a 2-Adrenozeptoren hat (7). Bei Männern und Frauen gibt es Unterschiede bzgl. der Lipolyse in verschiedenen Körperregionen, die hauptsächlich in der unterschiedlichen Verteilung der Adrenozeptoren begründet ist. Normalgewichtige Frauen besitzen in der Regel mehr subkutanes Fett im Bereich der Hüften und des Gesäßes, wogegen normalgewichtige Männer eine eher gleichmäßige Verteilung subkutanen Fettes haben. Bei übergewichtigen Menschen gibt es deutliche Unterschiede bei der Fettverteilung der Geschlechter. Übergewichtige Frauen bauen mehr subkutanes Fett im Bereich der Hüften, des Gesäßes und des Unterbauchs auf. Übergewichtige Männer hingegen bauen verstärkt Fett im Bauchbereich auf. Die genauen Gründe für diese unterschiedliche Fettverteilung sind noch nicht vollständig geklärt.

Hormone wie Testosteron und Östrogen sind bekannt dafür, dass sie die Adrenozeptoren beeinflussen. Eine Studie an Hamstern hat gezeigt, dass die Verabreichung von Testosteron die Anzahl der a 2-Adrenozeptoren im Bauchfettgewebe erhöht. Diese Vermehrung der a 2-Adrenoceptoren konnte bisher beim Menschen nicht nachgewiesen werde (8, 18). Es konnte jedoch in Studien nachgewiesen werden, dass die Gabe von Testosteron die Anzahl der Beta-Adrenozeptoren speziell im Bauchbereich erhöht. Östrogen könnte eine Rolle bei der parakrinen Steuerung der Fettzellen haben, auch wenn man die genauen Mechanismen noch nicht kennt (10,11).

Der Fettstoffwechsel in unterschiedlichen Fettdepots ist auch abhängig von der Lage dieser Depots. Subkutanes Fettgewebe (auch Unterhautfettgewebe genannt) stellt mit 80 % des Gesamtfettgewebes den größten Teil des menschlichen Fettgewebes dar. Viskerales Fettgewebe befindet sich innerhalb des Bauchraumes zwischen den Organen und hat über die Pfortader der Leber eine direkte Verbindung mit dieser. Die Aktivität im viskeralen Fettgewebe ist dann am höchsten, wenn vermehrt schnell Fett zur Energiegewinnung herangezogen wird, wie es z.B. bei starker körperlicher Aktivität der Fall ist. Im Fettgewebe des Hüft-, Gesäß- und Bauchbereichs ist die Stoffwechselaktivität am geringsten. Katecholamine sind im viskeralen Fettgewebe am aktivsten, gefolgt vom Fettgewebe des Hüft-, Gesäß- und Bauchbereichs. Diese regionalen Unterschiede beruhen auf einer unterschiedlichen Verteilung der Adrenozeptoren und einer unterschiedlich starken Durchblutung des Gewebes (13, 14).

Studien haben gezeigt, dass das Zusammenspiel der Adrenozeptoren für die Stärke der Katecholaminwirkung verantwortlich ist, und dass darauf auch zum Teil die geschlechts- und fettdepotlagebedingten Unterschiede bei der Lipolyse beruhen (13, 14, 15). Die Beta-Adrenozeptorkonzentration ist im viskeralen Fettgewebe am höchsten, gefolgt vom Unterhautfettgewebe im Bauchbereich und am niedrigsten im restlichen Unterhautfettgewebe. Die Konzentration der a 2-Adrenozeptoren dagegen ist im restlichen Unterhautfettgewebe am höchsten, gefolgt vom Unterhautfettgewebe am Bauch, gefolgt vom viskeralen Fettgewebe. Frauen haben im Bereich des Gesäßes und der Oberschenkel größere Fettdepots aufgrund einer höheren Anzahl an a 2-Adrenozeptoren und einer geringeren Anzahl an b 1- und b 2-Adrenozeptoren. Später im Artikel wird gezeigt, wie diese unterschiedliche Adrenozeptorverteilung den lokalen Fettstoffwechsel beeinflusst.

Dominieren in einer Körperregion die a 2-Adrenozeptoren, so ist die Vergrößerung der Fettzellen die Folge (15, 16). Studien haben gezeigt, dass die Fettzellen im weiblichen Gesäßbereich größer als die Fettzellen beim Mann im selben Bereich sind und zu einem stärkeren antilipolytischen Effekt der Katecholamine an den a 2-Adrenozeptoren in diesem Bereich beitragen (15). Genau umgekehrt ist es beim subkutanen Bauchfettgewebe, wie man bei Männern festgestellt hat (14, 17). Auch wenn dieser Zusammenhang noch nicht vollständig nachgewiesen ist, scheint es, dass Sexualhormone einen Einfluss darauf haben. Zellvergrößerung und kurzzeitige Vergrößerung des Zellvolumens könnte ebenfalls einen Einfluss auf den Stoffwechsel der Fettzellen haben. Fasten und Kälte verursachen eine Verkleinerung des Zellvolumens der Fettzellen und eine gleichzeitige Reduzierung der a 2-Adrenozeptor Andockstellen (18).

Der Einfluss von Übergewicht und Fetteinlagerungen auf die Lipolyse ist bis jetzt noch nicht vollständig geklärt, aber es scheint gesichert zu sein, dass eine Vergrößerung der Fettzellen und eine Erhöhung der Anzahl der Fettzellen, wie es bei Übergewicht und fortschreitendem Alterungsprozess der Fall ist, die a 2-Adrenozeptordichte vergrößert und somit den Versuch des Gewichtsverlusts durch Diät behindert. Auch regionale Unterschiede der Insulinrezeptoraffinität und der Rezeptor Signalkette tragen zu geschlechtsbedingten Unterschieden bei (14, 19). Zusätzlich zu ihrem vermuteten Einfluss auf die Adrenorezeptordichte beeinflussen Sexualhormone auch die Rezeptorsignalkette bei der Lipolyse. Testosteron unterdrückt die Lipoprotein Lipase, auch wenn nicht bekannt ist, ob dies nur adrenozeptorbedingt ist. Östrogen und Progesteron stimulieren die Lipoprotein Lipase und beeinflussen bevorzugt die Fettzellen im Gesäß- und Hüftbereich.

Studien haben gezeigt, dass a 2-Adrenozeptoren eine sehr wichtige regulierende Rolle bei der Lipolyse spielen. Verschiedene Untersuchungen unter Verwendung von selektiven a 2- und b-Agonisten and Antagonistsen haben geschlechts- und gewebsbedingte Unterschiede der adrenergenen Kontrolle des Fettstoffwechsels belegt (14, 20-23). Der zweite Teil des Artikels beschäftigt sich mit verschiedenen Interaktionen der a 2-Adrenozeptoren: dem sympathischen Nervensystem (SNS), der lokalen Durchblutung und der relativen Affinität der Katecholamine für unterschiedliche Adrenozeptoren im Fettgewebe. Anschließend werden wir betrachten, wie a 2-Antagonistsen beim pharmakologischen Ansatz des Fettabbaus verwendet werden können.




Einleitung
Im ersten Teil haben wir haben wir etwas über die regulierende Rolle der Adrenozeptoren bei der Lipolyse (= Aufspaltung von Körperfett) und die Anregung der Adrenozeptoren durch Katecholamine gelernt. Dieser Teil des Artikels untersucht die Bedeutung des sympathischen Nervensystems bei der Regulierung der Katecholaminspiegel im Körper und die Interaktion dieses Systems mit dem Fettgewebe. Außerdem wird die Rolle der alpha2-Adrenozeptoren und ein pharmazeutischer Ansatz zur Beeinflussung dieser Rezeptoren beschrieben.



Das sympathische Nervensystem und die alpha2-Adrenozeptoren
Es ist weithin akzeptiert, dass die Lipolyse durch das sympathische Nervensystem (SNS) und wahrscheinlich auch durch das parasympathische Nervensystem (PNS) gesteuert wird. Das SNS und das PNS sind Teile des autonomen Nervensystems des Körpers. Das SNS, oft auch "flieh oder kämpf"-System genannt, ist ein Netzwerk motorischer Neuronen, welche die glatten Muskulatur, den Herzmuskel und die Drüsen anregt. (Unter dem Begriff Motoneuron oder motorisches Neuron werden die efferenten Nervenbahnen zusammengefasst, die die Muskulatur des Körpers innervieren und daher für alle Bewegungsabläufe zuständig sind.)

(Die glatte Muskulatur ist das kontraktile Gewebe vieler Hohlorgane, Blut- und Lymphgefäße sowie anderer Strukturen im menschlichen Körper. Im Gegensatz zur quergestreiften Muskulatur ist sie nicht der willkürlichen Kontrolle unterworfen.)

Das SNS mobilisiert den Körper während Extremsituationen wie Stress oder Sport. Das PNS, manchmal auch "Erholungs- und Verdauungssystem" genannt, dient als Gegengewicht zum SNS und versucht Energie zu sparen. Das SNS könnte z.B. eine Drüse zur Ausschüttung eines Sekrets stimulieren oder die glatte Muskulatur zur Kontraktion anregen, wohingegen das PNS diese Aktionen unterdrückt. Im allgemeinen beeinflussen SNS und PNS dies selben Organe, auch wenn das SNS auf mehr Organe eine Wirkung ausübt als das PNS. Während das Fettgewebe ausschließlich vom SNS beeinflusst wird, könnte das PNS die Lipolyse jedoch zumindest indirekt beeinflussen.

Beide Systeme bestehen aus Neuronen und jedes Neuron endet in einer Synapse. Die Synapsen steuern die Informationsweiterleitung von Neuron zu Neuron oder von Neuron zur (Ziel-) Zelle. Diese Information kann aus elektrischen Impulsen oder Chemikalien bestehen. Einige Signale werden übermittelt, während andere blockiert werden. Am Ende der Synapse befinden sich kleine Bläschen, welche die Neurotransmitter beinhalten, die die chemischen Signale darstellen. Als Reaktion auf einen Nervenimpuls werden die Neurotransmitter aus den Bläschen in den synaptischen Spalt ausgeschüttet (der synaptische Spalt ist der Spaltraum zwischen dem Synapsenendknöpfchen am Ende des Axons eines Neurons und einem Dendrit eines anderen Neurons oder der Zielzelle. Durch diesen Spalt wandern Neurotransmitter, die Signale von der einen Nervenzelle zur anderen oder zur Zielzelle übertragen). Die Neurotransmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt und docken an speziellen Rezeptoren der Zielzelle an. Sie können auch in den Blutkreislauf diffundieren, durch Enzyme zerlegt werden oder wieder von der Nervenzelle aufgenommen werden.

Der hauptsächliche Neurotransmitter des PNS ist Acetylcholin (Ach), die beiden Neurotransmitter des SNS sind Acetylcholin undNorepinephrin (NE). Acetylcholin ist sehr kurzlebig, da es schnell durch die Acetylcholinesterase abgebaut wird. Eine Anregung des SNS erwirkt eine erhöhte Ausschüttung an Nerotransmittern, welche eine Reaktion in der Zielzelle hervorrufen, die je nach Typ des Rezeptors, an den die Neurotransmitter andocken, stimulierend oder hemmend sein kann. Somit reguliert das SNS in Abhängigkeit von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren die Energieaufnahme und den Energieverbrauch.

Eine Stimulierung des SNS erhöht die Plasmaspiegel der Katecholamine durch eine Ausschüttung von Norepinephrin und Epinephrin (E). Norepinephrin verbleibt hierbei länger im synaptischen Spalt als Acetylcholin. Ein Teil des Norepinephrin diffundiert aus dem synaptischen Spalt in den Blutkreislauf. Ein weiterer Teil wird durch Enzyme wie Monoamin Oxydase und Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut. Ein großer Teil des Neurotransmitters wird schließlich wieder von den Nervenenden aufgenommen, die es ausgeschüttet haben. Diese Wiederaufnahme wird durch Alpha-Adrenozeptoren beeinflusst.

Alpha2-Adrenozeptoren befinden sich in der Zellmembran des Axons der Nervenzelle und beeinflussen die Menge der ausgeschütteten Neurotransmittern (das Axon (griech. ὁἄξων, áxon, Achse) ist der lange, faserartige Fortsatz einer Nervenzelle, der elektrische Nervenimpulse vom Zellkörper (Soma) wegleitet). Es gibt Hinweise darauf, dass sich alpha1-Adrenorezeptoren auch an der präsynaptischen Membran befinden, doch dies ist wissenschaftlich noch umstritten. (Als postsynaptisch (lat.: nach der Synapse) werden die Teile einer Synapse bezeichnet, die der Laufrichtung des Aktionspotentials gemäß hinter dem synaptischen Spalt liegen. Die Teile, die vor dem Spalt liegen, werden als präsynaptisch bezeichnet, die direkt dahinter als subsynaptisch.) Wenn Norepinephrin von den Bläschen am Synapsenende freigesetzt wird, kommt dieses mit den alpha2-Adrenozeptoren in Berührung und stimuliert diese, was dann wiederum eine weitere Freisetzung von Norepinephrin unterdrückt. Dieses System wird auch das Rückkopplungssystem für die Norepinephrinfreisetzung im sympathischen Nervensystem genannt.

Viele Medikamente interagieren mit den präsynaptischen alpha-Adrenozeptoren und beeinträchtigen Wiederaufnahme und Regulierung der Freisetzung von Norepinephrin. Alpha2-Antagonisten sind Substanzen, welche den unterdrückenden Effekt der alpha2-Adrenozeptoren auf die Norepinephrinfreisetzung blockieren und somit die Wiederaufnahme von Norepinephrin behindern. Hierdurch verbleibt das Norepinephrin länger im synaptischen Spalt, was zu einer Verstärkung der Norepinephrinwirkung in diesem Bereich und einer verstärkten Diffusion von Norepinephrin in den Blutkreislauf führt. Die alpha2-Antagonisten Reserpin undYohimbin verstärken auf diese Weise die Norepinephrin Freisetzung und behindern dessen Wiederaufnahme.

(Reserpin ist ein Indolalkaloid einiger Rauvolfiae aus der Familie der Hundsgiftgewächse, das früher in der Psychiatrie als Neuroleptikum bei Schizophrenie eingesetzt wurde, heute jedoch hauptsächlich als Antihypertonikum angewandt wird, also als Arzneistoff in der Bluthochdrucktherapie. Aufgrund seines Wirkmechanismus, der auf der Beeinflussung der Aktivität des sympathischen Nervensystems beruht, wird es auch als Antisympathotonikum bezeichnet. Alpha2-Adrenozeptoren befinden sich in vielen Gewebstypen und haben eine Vielzahl unterschiedlicher Funktionen. Pre- und postsynaptische alpha2-Adrenozeptoren an zentralen und peripheren Nervenenden regulieren noradrenergene, cholinergene und serotoninergene Rezeptoren. Erinnern wir uns noch einmal daran, dass diese alpha2-Adrenozeptoren die Freisetzung von Neurotransmittern unterdrücken. Somit führt eine Blockierung der Adrenozeptoren zu einer vermehrten Neurotransmitterfreisetzung. Alpha2-Adrenozeptoren befinden sich auch in weiteren Gewebstypen, wo sie eine wichtige Rolle spielen, wenn es um die Wirkung bestimmter Medikamente geht. Einige davon werden später im Artikel noch näher beschrieben, wenn wir die Verwendung und Nebenwirkungen von pharmazeutischen Wirkstoffen, welche die alpha2-Adrenozeptoren beeinflussen, im Zusammenhang mit dem Fettabbau genauer untersuchen.


Alpha2-Adrenozeptor Subtypen
Studien haben gezeigt, dass es abhängig von Spezies und Gewebstyp unterschiedliche Subtypen von Alpha-Adrenozeptoren gibt. Die Subtypen werden durch genetische Unterschiede, pharmakologische Reaktion auf Agonisten und Antagonisten sowie der Bindungsfähigkeit der Rezeptoren unterschieden. Die meistbenutzten Substanzen, die in diesen Studien verwendet wurden, waren Agonisten wie Clonidin und Antagonisten wie Yohimbin bzw. Yohimbin-ähnliche Substanzen wie Rauwolscin und Corynanthin. Jede dieser Substanzen hat unterschiedliche Bindungsaffinitäten für die unterschiedlichen alpha-Adrenozeptorsubtypen. Einige von ihnen, wie z.B. Yohimbin haben eine schwache Bindungsaffinität für alpha1-Adrenozeptoren aber eine starke Bindungsaffinität für alpha2-Adrenozeptoren. (Die Affinität ist in der Biochemie ein Maß für die Bindungsstärke zwischen den Bindungspartnern bei Protein-Ligand-Wechselwirkungen).

Wie bereits erwähnt gibt es abhängig von Spezies und Gewebetyp Unterschiede bei den alpha2-Adrenozeptor Subtypen. Die präsynaptischen alpha2-Adrenozeptoren der Hirnrinde werden z.B. als alpha2A oder alpha2D Adrenozeptoren klassifiziert (4). Die a alpha2A-Adrenozeptoren regulieren hauptsächlich vaskuläre Effekte, wie z.B. die Veränderung des Blutdrucks. In den menschlichen Nierenzellen findet man als alpha2C klassifizierte Adrenozeptoren (6), wohingegen in den Fettzellen nur der alpha2A-Adrenozeptor Subtyp vorkommt (7, 8).

Die unterschiedlichen alpha2-Adrenozeptorsubtypen haben unterschiedliche Affinitäten für Katecholamine und sind unterschiedlich empfindlich für Rezeptorsättigung. In der pharmazeutischen Forschung versucht man Agonisten und Antagonisten zu entwickeln, die eine stärkere Selektivität für die unterschiedlichen alpha2-Adrenozeptorsubtypen besitzen, um so gezielt nur bestimmte Subtypen ansprechen zu können.




Sympathisches Nervensystem, alpha2-Adrenozeptoren und Katecholamine
Katecholamine stimulieren die Adrenozeptoren der Fettzelle auf der Basis ihrer relativen Affinität für die unterschiedlichen Typen von Adrenozeptoren. Diese Hormone docken bei niedrigen Katecholaminspiegeln eher an alpha2-Adrenozeptoren als an beta-Adrenozeptoren an. Dies gilt im besonderen in Geweben, in denen die alpha2-Adrenozeptoren dominieren (9,10). Anders gesagt, werden die alpha2-Adrenozeptoren vor den beta-Adrenozeptoren von den Katecholaminen besetzt.

Eine Studie hat gezeigt, dass die alpha2-Adrenozeptoren die Lipolyse im Ruhezustand regulieren, während die beta-Adrenozeptoren die Lipolyse während körperlicher Anstrengung regulieren (9). Während körperlicher Aktivität stimulieren erhöhte Epinephrinspiegel in der extrazellulären Flüssigkeit die beta-Adrenozeptoren maximal und überlagern den unterdrückenden Effekt der alpha2-Adrenozeptoren.

Die alpha2-Adrenozeptoren wirken jedoch auch ohne direkte Stimulierung durch Katecholamine unterdrückend auf die Lipolyse. Studien haben gezeigt, dass viele G-Proteine eine signifikante Basisaktivität haben, ohne dass der zugehörige Rezeptor durch Katecholamine angeregt werden muss (11, 12). Aus diesem Grunde könnte man die alpha2-Adrenozeptoren auch als den wichtigsten oder hauptsächlichen Regulator für die Lipolyse in den Fettzellen bezeichnen.

Um den dualen Regulationsprozess der Lipolyse durch alpha und beta-Adrenozeptoren einfacher verständlich zu machen, betrachten wir die alpha2-Adrenozeptoren der Einfachheit halber als "Bremse" für die Lipolyse in der Zelle. Im Ruhezustand üben die alpha2-Adrenozeptoren auch ohne Agonisten, d.h. Substanzen, welche die Rezeptoren stimulieren, einen leichten Druck auf die "Bremse" für die Lipolyse aus. Eine leichte Erhöhung des extrazellulären Norepinephrinspiegels, wie sie als Folge einer schwachen Stimulation des sympathischen Nervensystems auftritt (wenn man z.B. den ganzen Tag am Computer rumtippt ;-) ), erhöht die Anzahl der aktivierten alpha2-Adrenozeptoren, wobei auch eine geringe Anzahl an beta-Adrenozeptoren aktiviert wird. Da das menschlichen Fettgewebe erheblich mehr alpha2-Adrenozeptoren als beta-Adrenozeptoren hat, ist im beschriebenen Zustand die "Bremse" für die Lipolyse sogar noch stärker angezogen, als im Ruhezustand (trotz einiger stimulierter Beta-Adrenozeptoren).

Während sportlicher Aktivität erhöht sich die Konzentration an Norepinephrin und Epinephrin im Blut und der extrazellulären Flüssigkeit durch Stimulierung des sympathischen Nervensystems und durch eine erhöhte Ausschüttung durch die Nebenniere. Diese stärker erhöhten Katecholaminspiegel stimulieren nun verstärkt die beta-Adrenozeptoren, welche dann in ihrer Wirkung die der alpha2-Adrenozeptoren überlagern. Die Beta-Adrenozeptoren "kappen" damit die "Bremsleitung" der Lipolyse der alpha2-Adrenozeptoren und starten bzw. verstärken somit die Fettaufspaltung in der Fettzelle.

Fettgewebe ist nur einer von vielen Gewebstypen im menschlichen Körper, der adrenergene Rezeptoren besitzt. Somit reagieren verschiedene Gewebetypen unterschiedlich auf eine Anregung durch das sympathische Nervensystem, abhängig davon, welche Adrenozeptoren sich an ihren Zellen befinden, wie die Adrenozeptoren verteilt sind, und wie das sekundäre Botenstoffsystem der Zelle genau funktioniert. Die Blutgefäße der Muskulatur haben z.B. sowohl alpha1- als auch beta2-Adrenozeptoren, wobei die alpha1-Adrenozeptoren näher an den Nervenenden des sympathischen Nervensystems liegen. Die beta2-Adrenozeptoren befinden sich hingegen an der endothelen Oberfläche der Blutgefäße. (Als Endothel (lat.: endothelium) bezeichnet man die zum Gefäßlumen hin gerichteten Zellen der obersten Wandschicht von Lymph- und Blutgefäßen (Intima). Unabhängig von ihrem je nach Gefäßart unterschiedlichen Aufbau sind alle Gefäße aus dem Herz-Kreislauf-System mit einer einzelligen Lage Endothelzellen ausgekleidet.)

Somit bewirkt eine Stimulierung durch das sympathische Nervensystem hauptsächlich eine Vasokonstriktion (=Gefäßzusammenziehung), welche durch die alpha1-Adrenozeptoren gesteuert wird, wogegen eine Erhöhung des Epinephrinspiegels die beta2-Adrenozeptoren aktiviert, welche eine Erweiterung der Blutgefäße bewirkt.

Ein anderes wichtiges Organ mit einer dualen adrenergenen Regulierung ist die Bauchspeicheldrüse. Hierauf werden wir später noch näher eingehen, wenn wir den pharmazeutischen Ansatz zur Blockierung der alpha2-Adrenozeptoren näher betrachten.



Alpha2-Adrenozeptoren und Durchblutung
Die Aktivität des sympathischen Nervensystems hat noch einen weiteren katecholamingesteuerten Einfluss auf die Lipolyse im Fettgewebe: die Durchblutung. Das Zusammenspiel von lokaler Durchblutung und Stoffwechsel transportiert Abbauprodukte der Lipolyse weg von den Fettzellen und versorgt Körpergewebe und Organe im Fall von gesteigertem Bedarf mit Energiesubstraten. Veränderungen der Durchblutung können den Transport von Substraten wie Glyzerin und nicht veresterten Fettsäuren, welche bei der Lipolyse entstehen, fördern oder behindern. Folglich steigert eine Stimulierung des sympathischen Nervensystems sowohl die Lipolyse als auch die Durchblutung, wogegen eine niedrige Aktivität des sympathischen Nervensystems (wie z.B. im Ruhezustand) die Lipolyse und die Durchblutung vermindern. Die Verstärkung der Durchblutung ist nicht proportional zur steigenden Konzentration der nicht veresterten Fettsäuren und des Glyzerins. Während anstrengender körperlicher Betätigung wird die Durchblutung nicht genügend stark verbessert um alle nicht veresterten Fettsäuren, welche bei der Lipolyse freigesetzt werden abzutransportieren (13). Ein Rückkopplungssystem hierfür existiert zwar wahrscheinlich, es ist jedoch noch nicht näher bekannt. Die Adrenozeptoren der Blutgefäße, die eine Gefäßzusammenziehung oder Gefäßerweiterung beeinflussen, könnten für diese Rückkopplung verantwortlich sein.

Studien haben gezeigt, dass das Zusammenspiel von alpha2- und beta2-Adrenozeptoren den vaskulären Blutfluss im Fettgewebe steuert (14, 15). Bis vor wenigen Jahren behinderten im Plasma zirkulierenden Metaboliten (= Abbauprodukte) Untersuchungen von Metaboliten im Fettgewebe. Seit kurzem erlaubt jedoch eine als Mikrodialyse bezeichnete Technik eine lokale Untersuchung des Fettgewebes (16, 17). Diese Technik kann auf isolierte subkutane Fettdepots angewandt werden und ermöglicht isolierte Untersuchungen des lokalen Fettstoffwechsels. Mikrodialyse ermöglich die lokale Infusion von ardenergenen Substanzen wie beta- und alpha-Agonisten bzw. Antagonisten um die adrenergenen Kontrollmechanismen der Lipolyse zu manipulieren und die daraus resultierenden lokalen Metaboliten und Veränderungen der Durchblutung zu messen. Neuere Studien konnten die Rolle der Katecholamine bei der Steuerung des Fettstoffwechsels insbesondere in Bezug auf regionale und geschlechtsspezifische Unterschiede weiter aufklären.

Epinephrin und Norepinephrin regen die Durchblutung des Fettgewebes an. Dies geschieht über eine Stimulierung der beta-Rezeptoren an den Wänden der Blutgefäße, welche zu einer Gefäßerweiterung führt. Eine Stimulierung der alpha1- und alpha2Adrenozeptoren der Blutgefäßwände fördert dagegen eine Gefäßverengung. Die Verteilung dieser beiden alpha-Adrenozeptortypen und ihrer Subtypen in den Blutgefässen bestimmt die Empfindlichkeit der Blutgefäße für die Regulierungsmechanismen der Durchblutung. Einige Kapillargefäße, wie z.B. die der Nieren, sprechen hauptsächlich auf alpha1-Adrenozeptoren an, wohingegen die Kapillargefäße der Haut hauptsächlich auf alpha2-Adrenozeptoren reagieren (18, 19). Die Steuerung der lokalen Durchblutung der unterschiedlichen Fettdepots durch das sympathische Nervensystem könnte einen wichtigen Einfluss auf die Lipolyse haben (20).

Die Ergebnisse unterschiedlicher Studien zeigten widersprüchliche Ergebnisse, je nach verwendeten Techniken und physiologischem Zustand der Probanden. Zweifelsfrei haben Studien unter Verwendung verschiedener Antagonisten für die spezifischen Alpha-Adrenozeptoren gezeigt, dass alpha2-Adrenozeptoren in den Kapillargefäßen im Oberschenkelbereich dominieren (21-23). Untersuchungen mit Hilfe der Mikrodialyse haben trotz geringerer Basislipolyserate eine höhere Konzentration von Glyzerin im Hüft- und Oberschenkelbereich nachgewiesen als im Fettgewebe im Bauchbereich. Dies lag wahrscheinlich an einer reduzierten Durchblutung im Hüft- und Oberschenkelbereich im Ruhezustand (14, 20).

Experimente unter Verwendung der Mikrodialyse haben gezeigt, dass eine Durchspülung des Fettgewebes mit Clonidin, einem alpha2-Agonisten, einen Anstieg der extrazellulären Glyzerinkonzentration fördert. Eine Gefäßverengung, angeregt durch eine Stimulierung der alpha2-Adrenozeptoren könnte der bestimmende Faktor bei der Freisetzung von Glyzerin und nicht veresterter Fettsäuren sein (20, 24). Eine Infusion gefäßverengender Substanzen führte zu einer Verringerung des Abtransports von Glyzerin aus dem extrazellulären Bereich des Fettgewebes (24). Die resultierende Verringerung der Durchblutung könnte den Abtransport von Abbauprodukten der Lipolyse aus der extrazellulären Flüssigkeit des Fettgewebes reduzieren.

Bei der Lipolyse freigesetzte, nicht veresterte Fettsäuren innerhalb der Fettzelle könnten empfindlicher für Veränderungen der Durchblutung sein. Glyzerin ist wasserlöslich und diffundiert durch die Zellwand in die extrazelluläre Flüssigkeit, wo es sich frei bewegen kann. Nicht veresterte Fettsäuren hingegen sind nicht wasserlöslich und müssen an Carrier Proteine gebunden sein, um aus der Fettzelle in den extrazellulären Bereich zu gelangen. Neu freigesetzte, nicht veresterte Fettsäuren verweilen länger im Bereich um die Fettzellen herum und werden so leichter durch benachbarte Fettzellen wiederverwertet (d.h. zu Triglyzeriden wiederverestert). Es konnte in der Tat gezeigt werden, dass eine reduzierte Durchblutung im Fettgewebe die Mobilisierung von nicht veresterten Fettsäuren und Glyzerin verzögert (25, 26). Aus diesem Grunde könnte eine Erweiterung der Blutgefäße durch einen Antagonisten, der speziell die alpha2-Adrenozeptoren der Blutgefäße des Fettgewebes blockiert, die Mobilisierung von Metaboliten der Lipolyse beschleunigen.

Studien legen die Vermutung nahe, dass Übergewicht die Reaktion auf Katecholamine aufgrund von Unterschieden bei der Größe der Fettzellen, der Adrenozeptorverteilung und des Blutkreislaufs verändert (27-31). Auch Sport bewirkt Veränderungen der Reaktion des Fettgewebes auf das sympathische Nervensystem. Weiterhin sind geschlechtsspezifische Unterschiede während sportlicher Aktivität offensichtlich vorhanden. Dies zeigt sich z.B. durch höhere Glyzerinspiegel in Blutkreislauf und Fettgewebe bei Frauen im Vergleich zu Männern. Untersuchungen unter Verwendung der Mikrodialyse zeigten eine stärkere Fettmobilisierung aus dem subkutanen Fettgewebe im Bauchbereich bei Frauen (9, 23). Eine Erklärung für diese geschlechtsspezifischen Unterschiede könnte in Unterschieden der Verteilung und Aktivität der adrenergenen Rezeptoren begründet sein. Die Glyzerinspiegel bei Männern wurden durch eine Blockade der alpha-Rezeptoren erhöht. Ob dies jedoch durch eine direkte Blockierung der alpha-Rezeptoren der Fettzelle oder der alpha-Rezeptoren der Kapillargefäße verursacht wurde, war nicht Bestandteil der Untersuchung.



Das sympathische Nervensystem, alpha2-Adrenozeptoren und Yohimbin
Bis jetzt hat sich dieser Artikel mit den physiologischen Grundlagen der Lipolyse und dem Zusammenspiel von sympathischem Nervensystem und alpha-Adrenozeptoren befasst. Wie in den vorhergehenden Sektionen bereits mehrfach angedeutet, hat eine Manipulation des sympathischen Nervensystems einen direkten Einfluss auf die Lipolyse. Erinnern wir uns noch einmal daran, dass Insulin der Hauptregulator der Lipolyse ist. Wie im ersten Teil des Artikels bereits angesprochen würde aus diesem Grunde ein Absenken des Insulinspiegels die optimalen Voraussetzungen für eine Manipulation des sympathischen Nervensystems schaffen. Ein niedriger Insulinspiegel erhöht die Plasmaspiegel verschiedener Katecholamine, was zu einer Anregung der Lipolyse und damit zu Fettabbau führt. Das sympathische Nervensystem kann auch durch pharmazeutische Wirkstoffe und natürlich vorkommende Substanzen manipuliert werden. Wir werden hier einen dieser Ansätze näher betrachten: die Manipulation der alpha2-Adrenozeptoren.

Sympathomimemika imitieren die Arbeit des sympathischen Nervensystems und bewirken eine Norepinephrin- und Epinephrin-Ausschüttung. Zusätzlich besitzen sie beta-adrenergene Eigenschaften. Sympathomimetika oder Sympathikomimetika (Singular: Sympathomimetikum) wirken stimulierend auf den sympathischen Teil des vegetativen Nervensystems, den Sympathikus ein. Dadurch wird eine Erhöhung des Blutdruckes und der Herzfrequenz, eine Erweiterung der Atemwege, eine allgemeine Leistungssteigerung und ein erhöhter Energieverbrauch bewirkt.

Beispiele für Sympathomimetika sind z.B. Amphetamine und Ephedrin inkl. all seiner Isomere. Isomere sind Substanzen mit derselben Formel wie die Ausgangssubstanz, aber mit unterschiedlicher Molekularstruktur oder unterschiedlichem räumlichen Aufbau. Diese Unterschiede haben einen großen Einfluss auf die Wirkung und Wirksamkeit, wie wir in Kürze sehen werden. Sympatholytische (d.h. das sympathische Nervensystem hemmende) Wirkstoffe unterdrücken die adrenergene Aktivität des sympathischen Nervensystems und einige dieser Stoffe haben eine direkte Adrenozeptor-blockierende Wirkung. Die physiologische Wirkung dieser Wirkstoffe hängt von verschiedenen Faktoren ab: chemische Struktur, Typ und Subtyp des Adrenergenen Rezeptors (AR), sekundärem Botenstoffsystem inkl. G-Proteinkomplex sowie Gewebetyp und Lage. Andere Faktoren sind die Art der Wirkstoffzufuhr (z.B. orale Gabe, Injektion oder transdermale Zufuhr), welche die Aufnahme und Verstoffwechslung beeinflusst, und natürlich auch die Dosierung. Die genauen pharmakologischen Details zu betrachten würde allerdings den Rahmen dieses Artikels sprengen.

Aus diesem Grund werden nur die für das allgemeine Verständnis der folgenden Ausführungen notwendigen Details berücksichtigt. Das Sympatholytikum Yohimbin findet in der Naturheilkunde bereits seit mehreren Jahrhunderten Verwendung. Yohimbin gehört zur großen Familie der Indol-Alkaloide, der Yohimbane. Indol-Alkaloide sind natürlich vorkommende heterozyklische Amine botanischen Ursprungs. Yohimbin ist das primäre Alkaloid in Extakten der Rinde des Pausinystlia Yohimbe Baumes, welcher in Westafrika und im Kongo wächst. Von der Struktur ähnelt Yohimbin dem Reserpin und kann auch aus der Wurzel der Rauwolfia isoliert werden. (Reserpin ist ein Indolalkaloid einiger Rauvolfiae aus der Familie der Hundsgiftgewächse, das früher in der Psychiatrie als Neuroleptikum bei Schizophrenie eingesetzt wurde, heute jedoch hauptsächlich als Antihypertonikum, also als Arzneistoff in der Bluthochdrucktherapie, angewandt wird.)

Die Basisstruktur aller Yohimbane besteht ais 5 asymmetrischen Kohlenstoffringen. Yohimbin ist eines der 32 Isomere dieser Gruppe. Die Yohimban-Alkaloide beinhalten Antagonisten, die gezielt an den alpha-Adrenozeptoren wirken. Die Selektivität unterschiedlicher Yohimban-Alkaloide für bestimmte Rezeptoren wird durch die stereochemische Struktur der 5 Kohlenstoffringe bestimmt (die Stereochemie befasst sich mit den Reaktionen und Eigenschaften von Molekülen unter der Berücksichtigung der räumlichen Struktur). Umgangssprachlich gesagt, bedeutet dies, dass die Form und Position der einzelnen Bestandteile des Wirkstoffmoleküls bestimmt, wie ein Wirkstoff mit einem Rezeptor interagiert und wie stark er sich an diesen Rezeptor binden kann. Unterschiedliche Yohimbane haben nicht nur unterschiedliche Wirkungen an den alpha-Adrenozeptor-Typen (alpha1- versus alpha2), sondern auch an deren Subtypen (3, 15, 33).

Erinnern wir uns noch einmal daran, dass die unterschiedlichen Affinitäten der alpha2-Adrenozeptor Subtypen für Agonisten und Antagonisten die Reaktion der Zelle bestimmen (die Affinität ist in der Biochemie ein Maß für die Bindungsstärke zwischen den Bindungspartnern bei Protein-Ligand-Wechselwirkungen). Die Interaktion der unterschiedlichen Yohimbane mit den Adrenozeptorsubtypen bestimmt deren Verwendung als medizinisches Hilfsmittel oder Therapeutikum. Die Wirkung der unterschiedlichen Yohimbane unterscheidet sich voneinander, wie wir bei der näheren Betrachtung der Verwendung von Yohimbin noch sehen werden.

Synthetisch hergestelltes Yohimbin und sein Isomer Rauwolscin werden als pharmazeutische Wirkstoffe zur Beeinflussung der alpha-Adrenozeptoren eingesetzt, da sie spezifische Antagonisten der alpha2-Adrenozeptoren sind. Ein anderes Isomer, Corynanthin wird aufgrund seiner Selektivität für die alpha1-Adrenozeptoren eingesetzt. Seit einiger Zeit wird Yohimbin auch als Diätsupplement für Leistungssteigerung und Fettverbrennung vermarktet. Diese unterschiedlichen Einsatzgebiete des Yohimbin werden wir im weiteren Verlauf des Artikels näher betrachten.

Erste Untersuchungen zeigten, dass Yohimbin als alpha2-Antagonist die Norepinephrin Freisetzung erhöht und einen hyperadrenergenen Zustand herbeiführt (33). Pharmazeutische Studien haben gezeigt, dass Yohimbin eine hohe Selektivität für die alpha2-Adrenozeptoren besitzt und im Gegensatz dazu nur eine schwache Affinität für die alpha1-Rezeptoren hat. Das Isomer Rauwolscin hat eine noch höhere alpha2-Adrenozeptor Selektivität und (fast) keine alpha1-Rezeptorselektivität. Spätere Studien an Zellen und Geweben erklärten den Mechanismus hinter den verschiedenen Wirkungen von Yohimbin über die alpha2-Adrenozeptoren und ihre Funktion in verschiedenen Körpergeweben. Unterschiedliche Affinitäten von Yohimbin und seinen Isomeren für die alpha2-Adrenozeptor Subtypen könnten auch die unterschiedlichen gewebsspezifischen Wirkungen erklären.

Klinisch wurde Yohimbin verabreicht um Angstgefühle bei psychiatrischen Patienten einzuleiten, Impotenz zu behandeln oder als Begleittherapie beim Opiatentzug (15, 34). Es wird auch oft von Tierärzten eingesetzt, um die Narkose bei Tieren aufzuheben. Andere therapeutische Anwendungen, die zur Zeit untersucht werden, sind z.B. die Behandlung von Nebenwirkungen bei der Gabe von Antidepressiva oder die Verwendung als Dispersionsmedium für Glucose bei nicht insulinbedingter Diabetes.


Yohimbin und Fettabbau
Da sich alpha2-Adrenozeptoren im Fettgewebe befinden und die Lipolyse hemmen, wurde Yohimbin als pharmazeutischer Ansatz für den Fettabbau vorgeschlagen. Studien haben gezeigt, dass Epinephrin, ein nicht selektiver Agonist für alpha- und beta-Rezeptoren, die Lipolyse weniger stark anregt als selektive beta-Agonisten (33). Wenn jedoch ein alpha2-Antagonist wie Yohimbin hinzugefügt wurde, war die Anregung der Lipolyse durch Epinephrin genauso stark wie die durch den selektiven beta-Agonisten. In klinische Untersuchungen hat man herausgefunden, dass die Gabe von 0,2 mg Yohimbin / kg Körpergewicht die Plasmalevel an nicht veresterten Fettsäuren und Glyzerin bei übergewichtigen und normalgewichtigen Frauen erhöht (26, 35, 36). Yohimbin konnte in Verbindung mit einem Kaloriendefizit den Gewichtsverlust bei mehreren Studien erhöhen, was auf die Verhinderung der adaptiven Anpassung des sympathischen Nervensystems an das Kaloriendefizit zurückgeführt wurde (37). Der Kalorienverbrauch im Ruhezustand veränderte sich bei übergewichtigen und normalgewichtigen Frauen unter Yohimbineinfluss nicht. Der Kalorienverbrauch derselben Gruppe von Versuchspersonen war jedoch unter Yohimbineinfluss bei körperlicher Anstrengung stark erhöht, was auch bei den begleitenden Parametern der Lipolyse der Fall war.

Viele Studien kamen zu dem Schluss, das die primäre fettmobilisierende Wirkung von Yohimbin auf eine Simulation des sympathischen Nervensystems zurückzuführen ist (26, 34, 35). Ein beta-Antagonist wurde normal- und übergewichtigen Versuchspersonen 60 Minuten vor der Yohimbin-Gabe verabreicht. Dies unterdrückte den beta-adrenergenen Effekt auf die Lipolyse, der durch erhöhte Norepinephrinspiegel verursacht wird. Die Plasmaspiegel der nicht veresterten Fettsäuren sanken hierbei, wobei der Norepinephrinspiegel unverändert blieb. Trotzdem hatte Yohimbin eine vorübergehenden fettmobilisierende Wirkung, welche anhand einer Erhöhung des Spiegels der nichtveresterten Fettsäuren nach der beta-Adrenozeptor Blockade nachgewiesen werden konnte (34, 35). Diese Ergebnisse legen nahe, dass nur ein kleiner Teil der fettmobilisierenden Wirkung von Yohimbin direkt der Blockade der lipolysehemmenden alpha2-Adrenozeptoren im Fettgewebe zugeschrieben werden kann.

Bei der Art der Ausführung unterschiedlicher Studien, die Yohimbin und Fettabbau untersuchten, gab es einige Unterschiede, die zu unterschiedlichen Ergebnissen führten. Davon ausgehend, dass die Erhöhung des Norepinephrinspiegels nach oraler Gabe von Yohimbin dosisabhängig ist, haben die meisten Studien gezeigt, dass die optimale Dosis bei 0,2 mg/kg Körpergewicht liegt (8). Einige Studien haben erheblich kleinere Dosierungen verwendet und sind zu weniger signifikanten Ergebnissen gekommen. Ein anderer Unterschied bei den Studienergebnissen eragb sich durch das unterschiedliche Timing der Yohimbin-Einnahme. Die Gabe von alpha2-Antagonisten wie Yohimbin erhöht die Insulinausschüttung bei einer Stimulierung durch Glucose. Dies ist auf die Blockierung der alpha2-Adrenozeptoren der Bauchspeicheldrüse bei einer gleichzeitigen Stimulierung der beta-Adrenozeptoren zurückzuführen. Yohimbin wurde bei früheren Studien nach einer Mahlzeit verabreicht, was zu einer erhöhten Insulinsekretion und einer damit einhergehenden Unterdrückung der fettmobilisierenden Wirkung des Yohimbins führte. Bei der Einnahme auf leeren Magen kam es dagegen zu keiner Erhöhung des Insulinspiegels. Diese Ergebnisse zeigen, wie wichtig das zeitliche Timing in Bezug auf die Nahrungszufuhr ist, wenn alpha2-Antagonisten als fettmobilisierende Wirkstoffe verwendet werden sollen.

Einige Studien legen den Schluss nahe, dass Yohimbin die Durchblutung des Fettgewebes erhöhen kann. Versuchspersonen, denen Yohimbin verabreicht wurde, zeigten signifikant erhöhte Plasmaspiegel nichtveresterter Fettsäuren, wenn sie aus einer liegenden in eine aufrechte Position gebracht wurden (26). Diese Erhöhung des Spiegels nichtveresterter Fettsäuren rührte wahrscheinlich einerseits von einer beta-Adrenozeptor bedingten Stimulierung der Lipolyse her und andererseits von einer Erhöhung des Nettoausflusses an nichtveresterten Fettsäuren aus dem Fettgewebe aufgrund einer Yohimbin-induzierten Verringerung der lokalen Gefäßverengung. Wenn Nitroprussid, ein durchblutungsförderndes Mittel, durch Mikrodialyse in die Fettdepots eingeschleußt wurde, kam es zu einer Verringerung der extrazellularen Glyzerinkonzentration im Fettgewebe (20, 24). Dies legt die Vermutung nahe, dass das Verschwinden des Glyzerins aus dem extrazellularen Bereich im Fettgewebe durch eine Erhöhung der Durchblutung gefördert wird. Die durchblutungsfördernde Wirkung vieler alpha-Antagonisten im peripheren Gewebe ist bekannt, die genauen durchblutungsfördernden Wirkungen von Yohimbin müssen jedoch noch genauer durch Techniken wie Mikrodialyse untersucht werden.

Die Verstärkung der Durchblutung in den peripheren Blutgefäßen durch eine Blockierung der alpha2-Adrenozeptoren in den Wänden der Blutgefäße könnte die systemische Verteilung der Abbauprodukte der Lipolyse erhöhen. Training mit submaximaler Intensität könnte die Nettolipolyse in Kombination mit einer Yohimbingabe erhöhen. Studien unter Verwendung der Mikrodialyse legen nahe, dass sich nichtveresterte Fettsäuren aufgrund limitierter Abtransportfähigkeit des systemischen Blutflusses während körperlicher Anstrengung im Fettgewebe ansammeln (13). Erinnern wir uns daran, dass die durch körperliche Aktivität verursachte Erhöhung der Durchblutung nicht so stark steigt, wie die Freisetzung nichtveresterter Fettsäuren (41, 42). Aus diesem Grunde erhöht sich die systemische Verteilung der nichtveresterten Fettsäuren nicht gleichzeitig mit der erhöhten Intensität körperlicher Anstrengung. Eine Ansammlung nichtveresterter Fettsäuren im extrazellularen Bereich des Fettgewebes könnte jedoch eine negative Rückkopplungswirkung auf die Lipolyse haben, d.h. die Lipolyse hemmen. Diese hohe Konzentration nichtveresterter Fettsäuren (oder auch eine starke Stimulation des sympathischen Nervensystems) könnte eine Verengung der Blutgefäße verursachen (43). Eine durch alpha2-Antagonistsen verursachte stärkere Durchblutung des Fettgewebes könnte den Abtransport von Nebenprodukten der Lipolyse während sportlicher Aktivitäten niedriger bis moderater Intensität verbessern. Weiterhin könnte eine bessere systemische Verteilung der nichtveresterten Fettsäuren ihre Aufnahme in die beanspruchte Muskulatur verbessern.

Wenn man die bisher vorliegenden Forschungsergebnisse auswertet, kann man daraus schließen, dass der ideale Zeitpunkt für die Einnahme von Yohimbin zum Zwecke der Körperfettmobilisierung der frühe Morgen nach der nächtlichen Fastenphase und einige Stunden vor dem Frühstück ist. Zu diesem Zeitpunkt ist der Plasmaglukosespiegel so niedrig, dass er keinen (durch Yohimbin verstärkten) Anstieg des Insulinspiegels verursachen kann, welcher ja wiederum den lipolytischen Effekt von Yohimbin zunichte machen würde. Die Verwertung der Körperfettdepots zur Energiegewinnung wäre optimal bei niedrigem Insulinspiegel in Verbindung mit einer fettmobilisierenden Stimulation des sympathischen Nervensystems. Der Yohimbingabe könnte nach zwei oder drei Stunden eine protein- und fettreiche Mahlzeit folgen, das diese nur einen geringen Anstieg des Blutzuckerspiegels und damit auch nur einen geringen Anstieg des Insulinspiegels bewirkt. Das Fett der Mahlzeit verzögert die Proteinverdauung und somit wird der leichte Anstieg des Insulinspiegels die Lipolyse kaum hemmen.

Die meisten Studien, die Yohimbin als begleitende Behandlung beim Fettabbau untersucht haben, berichten von nur geringen Nebenwirkungen. Doch bei jeder therapeutischen Verwendung von Yohimbin kann es zu Nebenwirkungen aufgrund der Blockierung von alpha2-Adrenozeptoren in anderen Geweben kommen. Dosierung und physiologische Konstitution beeinflussen den Grad und die Art der Nebenwirkungen. Diese Nebenwirkungen können Hautrötung, Kopfschmerzen und innere Unruhe sein. Bei Männern kann es zusätzlich zu einer Verstärkung oder Verlängerung der Erektion aufgrund verbesserter Durchblutung des Penisgewebes kommen, welches eine hohe alpha-Adrenozeptordichte hat.

Bei einige Personen kam es auch zu Veränderungen des Blutdrucks und einer Erhöhung der Pulsfrequenz. Dies kann durch eine Blockierung vaskulärer alpha1-/alpha2-Adrenozeptoren, welche die vaskuläre Reaktion auf Katecholamine reduziert, erklärt werden (15, 33, 44). Von vaskulären Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei der Gabe von Yohimbin in Verbindung mit nachfolgender körperlicher Anstrengung berichtet. Viele Personen, die Yohimbin verwendet haben, berichteten von einer schnelleren Erhöhung der Pulsfrequenz bei kardiovaskulären Aktivitäten, d.h. Ausdauersportarten, unter dem Einfluss von Yohimbin. Bei höheren Dosierungen berichteten einige Probanden zusätzlich von verstärktem Schwitzen und einem erhöhten Speichelfluss (45, 46). Weiter Nebenwirkungen können auch Wasserspeicherungen und verstärkter Stuhlgang sein (47).

Bei den meisten Studien traten jedoch bei Einzeldosen von 5 - 20 mg Yohimbin nur geringe oder gar keine Nebenwirkungen auf. Die Studien mit Dosierungen analog zum Körpergewicht (0,2 mg Yohimbin/kg Körpergewicht) berichteten auch nur von geringen Nebenwirkungen. Die Verabreichung von Yohimbin an Versuchspersonen mit Angststörungen verursachte bei psychiatrischen Untersuchungen Angstzustände (48). Eine Kontrollgruppe ohne diese Störungen berichtete von keinen Nebenwirkungen dieser Art. Die Wirkung von Yohimbin auf das sympathische Nervensystem sind dosierungsabhängig. Hohe Dosierungen (40 mg) und intravenöse Gabe können den Epinephrinspiegel signifikant ansteigen lassen, was eine erhöhte Herzfrequenz und einen erhöhten Blutdruck zur Folge hat (49, 50).

Es gibt jedoch einige Gegenanzeigen für eine Yohimbineinnahme, die man beachten sollte, bevor man zu Yohimbin greift. Wie alle alpha2-Antagonisten kann Yohimbin den Blutdruck bei Patienten mit bestehendem Bluthochdruck weiter erhöhen. Weiterhin sollte Yohimbin nicht mit Wirkstoffen kombiniert werden, welche die neuronale Aufnahme oder die Verstoffwechslung von Norepinephrin blockieren, wie es bei einigen Antidepressiva (oder auch Johanniskraut!) der Fall ist. Menschen mit psychologischen Problemen, wie der Neigung zu Angstzuständen, sollten beachten, dass Yohimbin Angstzustände und Panikattacken bei vorbelasteten Personen auslösen kann. Weiterhin kann Yohimbin mit Ethanol synergistisch wirken und somit die Wirkung von Alkohol verstärken (52).



Yohimbinquellen
Zusätzlich zu den bereits erwähnten Faktoren beeinflusst auch die Yohimbinquelle die Wirkung. Es gibt einerseits pharmazeutisches Yohimbin und andererseits pflanzliches Yohimbe, welches aus Yohimberinde bzw. deren Extrakten besteht. Die Wirkung der pflanzlichen Variante kann hier jedoch je nach Produkt unterschiedlich sein.

Erinnern wir uns daran, dass Yohimbin das hauptsächliche in der Yohimberinde vorkommende Alkaloid ist. Von den 32 Isomeren der Yohimbane sind bisher nur Yohimbin, Rauwolscin und Coryanthin gut untersucht, wohingegen die restlichen Isomere weniger gut erforscht sind. Yohimbin and Rauwolscin sind z.B. wirkungsvolle alpha2-Antagonisten, wobei Rauwolscin eine stärkere Affinität für den alpha2-Adrenozeptor und eine schwächere Affinität für den alpha1-Adrenozeptor als Yohimbin hat, welches auch eine schwache Wirkung als alpha1-Antagonist hat. Corynanthin und Raubasin sind selektive alpha1-Antagonisten. Die verschiedenen Isomere scheinen außerdem unterschiedliche Affinitäten für die unterschiedlichen alpha2-/alpha1-Adrenozeptoren zu haben (3, 15, 33).

Die pflanzlichen Präparate beinhalten wahrscheinlich viele der verschiedenen Yohimban Isomere neben dem Yohimbin. Eine Untersuchung hat gezeigt, dass die erhältlichen pflanzlichen Yohimbe-Zubereitungen inklusive getrockneter Rinde und Rindenextrakten verschiedene der Isomere enthalten. Extraktion, Separation und nachfolgende Analyse haben gezeigt, dass Yohimberinde 7089 ppm (0,7 %) Yohimbin und 3,9% Gesamtalkaloide enthält. Die meisten untersuchten Produkte enthielten sehr wenig (< 0,1 - 0,5 ppm) Yohimbin. Einige Präparate enthielten andere Alkaloide in Verbindung mit Yohimbin. Flüssigextrakte enthielten die größte Alkaloidmenge inklusive Yohimbin. Keines der Produkte enthielt Informationen über den Extraktionsprozess bei der Herstellung und viele Produkte machten keine Angabe bzgl. der standardisierten Yohimbin-Menge im Produkt. Eine Anfrage bzgl. des Extraktionsprozesses und der Standardisierung bei einem renommierten Supplementhersteller brachte keine über das Etikett des Produkts hinausgehenden Informationen. Weitere Anfragen wurden nicht beantwortet.

Viele Personen, die pflanzliche Yohimbepräparate verwendet haben, berichteten über eine erhöhte Intensität ungewollter Nebenwirkungen. Davon ausgehend, dass diese Präparate neben Yohimbin viele weitere Alkaloide enthalten, könnte hiervon eine Anzahl unterschiedlicher physiologischer Wirkungen aufgrund von Aktivitäten an den alpha1- and alpha2-Adrenozeptoren und einer möglichen Blockade der 5-HT-Rezeptoren und der Dopaminrezeptoren ausgehen (33). Auch die Aktivität des sympathischen Nervensystems könnte verstärkt worden sein. Wenn also pflanzliche Zubereitungen verwendet werden, sollte man mit einer niedrigen Dosierung beginnen und diese langsam steigern, um zu verhindern, dass zu starke persönliche Unverträglichkeitsreaktionen auftreten.

Der große Unterschied bei der individuellen Yohimbin-Wirkung brachte Wissenschaftler dazu, die Bioverfügbarkeit und andere Faktoren von Yohimbin näher zu untersuchen. Yohimbin wird schnell absorbiert und auch schnell aus dem Plasma eliminiert (die Plasmahalbwertszeit liegt bei 35 - 45 Minuten). Die lange Dauer der pharmakodynamischen Wirkung spiegelt diese kurze Halbwertszeit jedoch nicht wieder (die Pharmakodynamik ist die Lehre über die Wirkung von Arzneistoffen im Organismus). In Untersuchungen waren die Yohimbin-Plasmaspiegel bei übergewichtigen Frauen höher als bei schlanken, was an einem verringerten Abbau und einer geringeren voluminösen Verteilung liegen könnte (34). Einige Wirkstoffe werden von Plasmaproteinen gebunden, deren Konzentration bei Übergewichtigen erhöht ist (54). Daten zu intravenöser und oraler Gabe von Yohimbin zeigten bei Versuchspersonen unterschiedliche pharmakokinetische Profile (55, 56). (Die Pharmakokinetik beschreibt, wie rasch und in welchem Ausmaß nach der Verabreichung eines Stoffes dieser anschließend im Blutplasma und in den verschiedenen Körpergeweben auftritt und wo und in welcher Weise er wieder ausgeschieden wird.) Auch wenn bei beiden Verabreichungsarten Yohimbin schnell abgebaut wird, war die Abbaurate bei intravenöser Gabe deutlich langsamer.

Auch wenn Yohimbin schnell aufgenommen wird, variiert die Bioverfügbarkeit sehr stark mit Werten von 7 % bis 87 % (im Durchschnitt 30 %) (55). Auch die Abbaurate variiert, wobei nur ein kleiner Teil des Yohimbins unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird (57). Die chronische Yohimbin-Gabe kann zu einer weitreichenden Verteilung im Gewebe und einer erhöhten Konzentration in den Rezeptorbereichen führen. Studien an Tieren zeigten eine 3 - 4 wöchige Periode ohne Veränderungen, bevor die Verbesserung der Erektionsfähigkeit bei der Behandlung von Impotenz mit Yohimbin (57, 56) eine längere Eliminationsphase nahelegte. Dieses Ergebnis macht die Existenz von Metaboliten mit längerer Halbwertszeit wahrscheinlich.

Im menschlichen Plasma wurden zwei Yohimbinmetaboliten nachgewiesen (58). Einer dieser Metaboliten, 11-Hydroxyyohimbin (11-OHY), ist der dominante Metabolit mit einer Halbwertszeit von 6 Stunden. Untersuchungen der Bindungsfähigkeit zeigten, dass die Affinität von 11-Hydroxyyohimbin an den alpha2-Adrenozeptor des Fettgewebes etwas schwächer ist, als die von Yohimbin. Die Affinität ist jedoch völlig ausreichend für eine nennenswerte Wirkung.

Wie andere gut fettlösliche Substanzen überwindet Yohimbin schnell die Blut-Hirn-Schranke und hat so eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem (56, 59). Der bei Ratten gemessene Spiegel an Yohimbin im Gehirn erhöhte sich linear mit der verabreichten Dosis (60). 11-Hydroxyyohimbin ist weniger gut fettlöslich und kann somit die Blut-Hirn-Schranke schlechter überwinden. Das diese Substanz ähnlich effektiv wie Yohimbin selbst ist, könnte es therapeutisch anstelle von Yohimbin selbst verwendet werden und dabei weniger Nebenwirkungen verursachen.

Die Verwendung von alpha2-Antagonisten könnte ein pharmakologischer Ansatz zur Verbesserung der Fettmobilisation und der Erhöhung des Energieverbrauchs sein.

Für die Manipulation des adrenergenen Systems der Fettzellen und des Fettgewebes gibt es, wie bereits erwähnt, zwei mögliche Strategien. Die erste ist die allseits bekannte Verwendung von beta-Agonisten, wobei einige dieser Substanzen nur eingeschränkt geeignet sind, da sie bzgl. der beta-Adrenozeptor-Subtypen nicht ausreichend selektiv sind oder ungewollte Nebenwirkungen haben. Diese Nebenwirkungen beinhalten eine Erhöhung der Herzfrequenz, Händezittern, Insulinausschüttung und wahrscheinlich auch eine Herabsetzung der Rezeptorempfindlichkeit in verschiedenen Geweben und Organen.

Bei den alpha2-Adrenozeptoren anzusetzen ist eine weitere Strategie, die zur Zeit untersucht wird. Alpha2-Antagonisten haben eine gewisse Wirksamkeit bei der Fettmobilisierung gezeigt. Weitere Untersuchungen werden zeigen, wie dieser Ansatz mit einer kalorienreduzierten Diät und Sport optimal kombiniert werden kann, um ihn als eine gesunde Alternative zu beta-Agonisten einsetzen zu können. Folgende Studien sollten die genauen pharmakokinetischen Eigenschaften von Yohimbin und seiner Metaboliten sowie deren Interaktion mit den verschiedenen alpha2-Adrenozeptor-Subtypen in verschiedenen Gewebetypen klären.